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北京時代方略

科學(xué)家發(fā)現(xiàn)有望治療一系列惡性侵襲性癌癥的新型治療靶點

如今，新出現(xiàn)的“表觀轉(zhuǎn)錄組學(xué)”研究領(lǐng)域正在提供關(guān)于不同RNA修飾的生物學(xué)和病理學(xué)作用的新見解；RNA甲基轉(zhuǎn)移酶METTL1能催化tRNAs的N7-甲基鳥苷（m7G）的修飾。近日，一篇發(fā)表在國際雜志Molecular Cell上題為“METTL1-mediated m7G modification of Arg-TCT tRNA drives oncogenic transformation”的研究報告中，來自波士頓兒童醫(yī)院等機構(gòu)的科學(xué)家們通過研究發(fā)現(xiàn)，腫瘤細(xì)胞中的一種特殊蛋白或能被靶向作用來治療某些侵襲性癌癥，包括大腦、血液、皮膚和腎臟癌癥等。

來源： 生物谷　

 

如今，新出現(xiàn)的“表觀轉(zhuǎn)錄組學(xué)”研究領(lǐng)域正在提供關(guān)于不同RNA修飾的生物學(xué)和病理學(xué)作用的新見解；RNA甲基轉(zhuǎn)移酶METTL1能催化tRNAs的N7-甲基鳥苷（m7G）的修飾。近日，一篇發(fā)表在國際雜志Molecular Cell上題為“METTL1-mediated m7G modification of Arg-TCT tRNA drives oncogenic transformation”的研究報告中，來自波士頓兒童醫(yī)院等機構(gòu)的科學(xué)家們通過研究發(fā)現(xiàn)，腫瘤細(xì)胞中的一種特殊蛋白或能被靶向作用來治療某些侵襲性癌癥，包括大腦、血液、皮膚和腎臟癌癥等。

文章中，研究人員識別出了一種特殊蛋白，其或在將正常組織轉(zhuǎn)變?yōu)榘┌Y組織上扮演著關(guān)鍵角色，其或有望作為一種藥物開發(fā)的可能性靶點，抑制該蛋白的功能或能有效破壞實驗室模型中的癌細(xì)胞，包括細(xì)胞系和小鼠模型，同時還不會損傷正常健康的細(xì)胞。研究人員提供了強有力的證據(jù)表明，開發(fā)出阻斷名為METTL1的RNA修飾蛋白的藥物或能給予侵襲性腦癌、血液癌癥、皮膚癌癥和腎臟癌癥患者新型療法選擇。

RNA修飾蛋白，尤其是METTL家族，在很大程度上參與了細(xì)胞的復(fù)制，這些蛋白在特定癌細(xì)胞中處于較高水平，包括某些腦癌、胰腺癌細(xì)胞等，且與患者較差的預(yù)后直接相關(guān)。此前研究者Tzelepis等人利用CRISPR-Cas9基因編輯技術(shù)對癌細(xì)胞的易感位點進行了篩選，最后確定了METTL1基因作為新型藥物開發(fā)的靶點，METTL1基因能產(chǎn)生RNA修飾METTL1蛋白。文章中，研究人員發(fā)現(xiàn)，導(dǎo)致METTL1蛋白水平升高的METTL1基因發(fā)生突變則會促進細(xì)胞快速復(fù)制，并將細(xì)胞轉(zhuǎn)變?yōu)榘┳儬顟B(tài)，從而產(chǎn)生高度侵襲性的腫瘤組織。

當(dāng)研究人員在實驗室和小鼠模型中進行研究，通過敲除基因來抑制METTL1蛋白產(chǎn)生時就能阻斷癌細(xì)胞的生長，同時并不會損傷健康細(xì)胞，這就表明，METTL1蛋白或許能作為一種開發(fā)新型癌癥療法的潛在靶點。最近研究人員開發(fā)了一種類似于蛋白質(zhì)METTL3的小分子抑制劑來幫助治療急性髓性白血病，該藥物將于2022年進入臨床試驗階段；研究人員希望該研究能提供強有力的證據(jù)來幫助開發(fā)靶向作用METTL1的類似藥物，從而用于治療一系列攜帶METTL1基因突變或存在高水平METTL1蛋白的侵襲性癌癥類型。

METTL1介導(dǎo)的Arg-TCT tRNA的m7G修飾或能驅(qū)動癌變轉(zhuǎn)化

圖片來源：Esteban A.Orellana，et al. Molecular Cell (2021). DOI:10.1016/j.molcel.2021.06.031

由于METTL1蛋白在預(yù)后較差的癌細(xì)胞中水平會上升，因此其還能作為一種生物標(biāo)志物來幫助制定療法計劃，并識別出哪些患者能因療法而獲益，從而確保臨床試驗盡可能地簡化和個性化。研究者Richard Gregory教授說道，癌細(xì)胞往往受益于不規(guī)律的細(xì)胞周期，從而就會導(dǎo)致細(xì)胞復(fù)制增加，盡管這背后的一些原因是已知的，但仍有很多東西需要進一步探索證明；本文研究闡明了METTL1蛋白在癌癥發(fā)生過程中的作用，同時證明了該基因的突變會促使細(xì)胞發(fā)生癌變，因此研究人員關(guān)于癌癥遺傳基礎(chǔ)以及如何防治癌癥理解地越多，就越能制造出改變生活方式的靶向性療法。

文章第一作者Esteban Orellana說道，本文研究結(jié)果表明，靶向作用RNA修飾蛋白—METTL1或能作為一種有效的療法來治療特定類型的癌癥，從而幫助殺滅癌細(xì)胞，但并不會損傷機體中的健康細(xì)胞。這一點非常重要，因為其可能意味著潛在的新型療法會帶來更少的不良副作用，下一步研究人員將會進一步嘗試開發(fā)小分子抑制劑來阻斷METTL1，從而觀察是否這一鼓舞人心的結(jié)果能轉(zhuǎn)化到臨床應(yīng)用中。本文研究還提供了一個更好的例子來表明利用CRISPR技術(shù)的可能性，以及他們?nèi)绾潍@取并優(yōu)先處理精確的遺傳信息，并將其轉(zhuǎn)化為具有潛在臨床效益的東西。靶向作用RNA修飾蛋白或能有效破壞癌細(xì)胞，因此研究人員希望本文研究或為后期開發(fā)靶向作用METTL1蛋白的新型藥物提供必要的證據(jù)，而且還有可能提供一種新型療法來抵御惡性侵襲性癌癥。

綜上，本文研究結(jié)果表明，METTL1所介導(dǎo)的tRNA的修飾或能通過重復(fù)mRNA的翻譯組來增加附近生長的蛋白質(zhì)的表達從而確定細(xì)胞的癌變轉(zhuǎn)化，同時這種RNA修飾也能代表一種潛在的抗癌靶點。

原始出處：

Esteban A.Orellana，Qi Liu，Eliza Yankova, et al. METTL1-mediated m7G modification of Arg-TCT tRNAÂ drives oncogenic transformation, Molecular Cell (2021). DOI: 10.1016/j.molcel.2021.06.031

 

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