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《自然》發(fā)文揭示明星抗抑郁藥的作用機理
日前，來自中國科學(xué)院的一支研究團隊在頂尖學(xué)術(shù)期刊《自然》發(fā)表論文。由腦科學(xué)與智能技術(shù)卓越創(chuàng)新中心（神經(jīng)科學(xué)研究所）的竺淑佳研究員和上海藥物研究所的羅成研究員領(lǐng)銜合作，揭示了明星抗抑郁藥氯胺酮（ketamine）與人類NMDA受體相結(jié)合時的三維結(jié)構(gòu)，闡明了氯胺酮阻斷NMDA受體通道活性的分子基礎(chǔ)。這項研究為未來設(shè)計副作用更小的新型抗抑郁藥提供了重要信息。
來源： 學(xué)術(shù)經(jīng)緯
日前，來自中國科學(xué)院的一支研究團隊在頂尖學(xué)術(shù)期刊《自然》發(fā)表論文。由腦科學(xué)與智能技術(shù)卓越創(chuàng)新中心（神經(jīng)科學(xué)研究所）的竺淑佳研究員和上海藥物研究所的羅成研究員領(lǐng)銜合作，揭示了明星抗抑郁藥氯胺酮（ketamine）與人類NMDA受體相結(jié)合時的三維結(jié)構(gòu)，闡明了氯胺酮阻斷NMDA受體通道活性的分子基礎(chǔ)。這項研究為未來設(shè)計副作用更小的新型抗抑郁藥提供了重要信息。
21世紀初，研究人員意外發(fā)現(xiàn)，臨床上用于手術(shù)麻醉的氯胺酮，在低劑量下有抗抑郁的效果。而且，氯胺酮起效很快，作用持久，用藥后的短短數(shù)小時，患者的癥狀就會得到緩解，并持續(xù)數(shù)日。
在藥物研發(fā)人員的努力下，2019年，嚴重抑郁癥患者迎來了一款以氯胺酮為主要成分的新藥，在原有療法難起作用的情況下有了新的治療選擇。作為30年以來美國FDA批準的第一款采用新作用機制治療抑郁癥的藥物，它被一些專家稱為精神疾病治療史上的重要里程碑。
然而氯胺酮也會引起不良反應(yīng)，有造成分離性幻覺、成癮等風險，從而限制了它的應(yīng)用?；诼劝吠?，研發(fā)同樣能快速起效、但副作用更小的新型抗抑郁藥，成為很多科學(xué)家的下一步目標。確切了解氯胺酮的作用機制便成為實現(xiàn)這一目標的重要基礎(chǔ)。
先前的研究指出，氯胺酮通過調(diào)節(jié)大腦中的谷氨酸受體起作用。NMDA受體是一種分布在神經(jīng)細胞上的谷氨酸門控離子通道，由GluN1和不同的GluN2亞基組成。氯胺酮可以阻斷這一通道，從而調(diào)控神經(jīng)細胞之間的信號交流。
在這項研究中，科學(xué)家們使用冷凍電鏡技術(shù)，“看清”了哺乳動物大腦中最常見的兩種NMDA受體亞型與氯胺酮分子是如何結(jié)合的。復(fù)合物結(jié)構(gòu)顯示，氯胺酮分子“堵”在了離子通道的門控與選擇性過濾器中間的空腔內(nèi)。
通過點突變篩選和電生理實驗，研究人員進一步鑒定出NMDA受體上有兩個氨基酸殘基是與氯胺酮結(jié)合的關(guān)鍵。他們發(fā)現(xiàn)，GluN1亞基上第616位的天冬酰胺（GluN1-N616），以及GluN2A亞基上第642位的亮氨酸（GluN2A-L642，與GluN2B亞基的643位亮氨酸同源）一旦發(fā)生突變，會顯著降低氯胺酮對通道的抑制。
▲氯胺酮與人源GluN1-GluN2A NMDA受體結(jié)合的冷凍電鏡三維結(jié)構(gòu)，并顯示出了氯胺酮結(jié)合位點的關(guān)鍵氨基酸（圖片來源：參考資料[3]）
分子動力學(xué)模擬研究揭示，GluN1-N616與氯胺酮形成氫鍵，GluN2A-L642的疏水側(cè)鏈與氯胺酮形成疏水作用。因此，氯胺酮可以穩(wěn)定結(jié)合在受體通道的空腔內(nèi)，從而阻斷通道。
上述發(fā)現(xiàn)都基于氯胺酮的S鏡像異構(gòu)體，也就是氯胺酮抗抑郁藥活性較強的一種異構(gòu)體。研究人員還進一步探討了另一種R鏡像異構(gòu)體與S-氯胺酮在結(jié)合和分子機制上的相同點和差異點，有助于理解氯胺酮的快速抗抑郁機制。
總結(jié)來看，這項研究從結(jié)構(gòu)上展示了氯胺酮如何結(jié)合并作用于人類NMDA受體，一系列發(fā)現(xiàn)為靶向NMDA受體設(shè)計新型抗抑郁藥鋪平了道路。
參考資料：
[1] Zhang, Y., Ye, F., Zhang, T. et al. Structural basis of ketamine action on human NMDA receptors. Nature (2021). https://doi.org/10.1038/s41586-021-03769-9
[2] Researchers Discover Structural Basis of Antidepressant Ketamine Action on Human NMDA Receptors. Retrieved Aug. 11, 2021 from http://english.cas.cn/head/202107/t20210728_276348.shtml
[3] 《自然》發(fā)表抗抑郁藥氯胺酮靶向人源NMDA受體的分子機制Retrieved Aug. 11, 2021 from http://www.ion.ac.cn/xwen/kyjz/2021n/202107/t20210728_6149250.html
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