9月8日(美國(guó)當(dāng)?shù)貢r(shí)間)，有消息稱阿斯利康(AstraZeneca)主動(dòng)暫停在美國(guó)幾十家臨床試驗(yàn)中心進(jìn)行的關(guān)于新冠疫苗AZD1222的一項(xiàng)III期臨床試驗(yàn)，起因是英國(guó)一位臨床試驗(yàn)參加者出現(xiàn)了疑似嚴(yán)重不良反應(yīng)。這是全球首個(gè)暫停的新冠疫苗III期臨床試驗(yàn)。作為全球新冠疫苗研發(fā)競(jìng)賽中的領(lǐng)跑者之一，阿斯利康此舉震動(dòng)了資本市場(chǎng)，9月9日美股股價(jià)低開(kāi)。

 

圖表1. 暫停III期臨床試驗(yàn)影響阿斯利康美股價(jià)格

來(lái)源：Google、中康產(chǎn)業(yè)資本研究中心

 

受此事件影響，國(guó)內(nèi)疫苗企業(yè)萬(wàn)泰生物、海利生物、沃森生物、華蘭生物等股價(jià)紛紛下跌，其中受到影響最大的是康泰生物。原因在于康泰生物在8月與阿斯利康簽訂協(xié)議，獲得新冠疫苗AZD1222在中國(guó)大陸?yīng)毤覚?quán)利，并負(fù)責(zé)內(nèi)地市場(chǎng)的研發(fā)、生產(chǎn)、供應(yīng)和商業(yè)化?？堤┥锕蓛r(jià)借此翻倍，躋身千億俱樂(lè)部，然而9月9日一天市值蒸發(fā)超200億元人民幣。

試驗(yàn)暫停事件始末

 

此事件令人感到詫異的是，消息最早來(lái)源并非阿斯利康，而是美國(guó)健康新聞網(wǎng)站STAT(www.statnews.com)。該公司職員Rebecca Robbins在推特(twitter)上聲稱于星期二(9月8日)下午收到一份所謂“來(lái)自阿斯利康的聲明(statement fromAstraZeneca)”，聲明來(lái)源并未明確(圖表2)。

 

圖表2. STAT職員透露收到關(guān)于阿斯利康的聲明

來(lái)源：Twitter、中康產(chǎn)業(yè)資本研究中心

 

聲明大意：“作為進(jìn)行中的牛津新冠病毒疫苗全球隨機(jī)、對(duì)照試驗(yàn)的一部分，我們的標(biāo)準(zhǔn)審查過(guò)程觸發(fā)暫停接種，以審查安全性數(shù)據(jù)。這是當(dāng)一項(xiàng)試驗(yàn)存在潛在的不能解釋的疾病時(shí)必須進(jìn)行的常規(guī)操作，當(dāng)疾病被調(diào)查時(shí)確保我們維持試驗(yàn)的完整性。在大型試驗(yàn)中，疾病偶有發(fā)生，但是必須仔細(xì)獨(dú)立審查。我們正在加速審查此單一事件以最小化對(duì)試驗(yàn)時(shí)間線的潛在影響。我們致力于參加者的安全和試驗(yàn)的最高執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)。”稍后聲明又被提供者更新，強(qiáng)調(diào)“主動(dòng)暫停接種，以允許由一個(gè)獨(dú)立委員會(huì)審查安全性數(shù)據(jù)”

 

正如這份“聲明”所說(shuō)，臨床試驗(yàn)暫停并不罕見(jiàn)，然而阿斯利康的這項(xiàng)臨床試驗(yàn)并不普通。鑒于全球?qū)Χ糁菩鹿谝咔榈钠惹行枨螅陂_(kāi)發(fā)中的所有新冠疫苗的進(jìn)展，正在受到全世界的密切關(guān)注。目前全球共有9款候選新冠疫苗處于臨床III期，阿斯利康作為研發(fā)競(jìng)賽第一梯隊(duì)的一員，任何異動(dòng)會(huì)更加引人矚目。(圖表3)

 

圖表3. 全球處于臨床3期的新冠疫苗(2020.9.4)

來(lái)源：世界衛(wèi)生組織、中康產(chǎn)業(yè)資本研究中心

 

阿斯利康于8月底在美國(guó)開(kāi)始隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照、多中心III期臨床試驗(yàn)(圖表4紅框)，旨在評(píng)估AZD1222預(yù)防新冠肺炎(COVID-19)的安全性、有效性和免疫原性。試驗(yàn)計(jì)劃招募30000名參與者，在全美62家臨床試驗(yàn)中心進(jìn)行，目前還有一些未開(kāi)始招募參與者。導(dǎo)致該臨床試驗(yàn)暫停的英國(guó)患者參與的是在英國(guó)進(jìn)行的II/III期臨床試驗(yàn)(圖表4綠框)。目前尚不清楚美國(guó)的臨床試驗(yàn)中心正在采取什么措施應(yīng)對(duì)試驗(yàn)暫停。對(duì)進(jìn)行中的臨床研究暫停，通常涉及暫停招募新參與者和暫停對(duì)已參與者給藥，除非是為了參與者的安全考慮才會(huì)繼續(xù)給藥。

 

圖表4. 新冠疫苗AZD1222的臨床試驗(yàn)概況

來(lái)源：阿斯利康2020H1臨床結(jié)果、中康產(chǎn)業(yè)資本研究中心

 

9月9日早上(當(dāng)?shù)貢r(shí)間)，在由J.P. Morgan組織的投資者電話會(huì)議上，阿斯利康CEO帕斯卡透露，觸發(fā)III期臨床試驗(yàn)暫停的參與者是一位英國(guó)女士，癥狀與嚴(yán)重的罕見(jiàn)脊柱炎性疾病——橫貫性脊髓炎(transversemyelitis)一致。這種疾病表現(xiàn)為脊髓病變水平以下的肢體癱瘓，感覺(jué)缺失和膀胱、直腸、植物神經(jīng)功能障礙，多數(shù)在急性感染或疫苗接種后發(fā)病。負(fù)責(zé)監(jiān)督阿斯利康臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)和安全部分的委員會(huì)證實(shí)，該參與者注射的是候選新冠疫苗AZD1222而非安慰劑。

 

因單個(gè)嚴(yán)重不良事件而暫停試驗(yàn)，并非沒(méi)有先例。尤其是在大規(guī)模的臨床試驗(yàn)中，當(dāng)有數(shù)以萬(wàn)計(jì)的參與者時(shí)，其中一些很可能會(huì)生病。在這種情況下，就需要仔細(xì)甄別疾病是試驗(yàn)藥物導(dǎo)致的，還是參與者自身的其他因素。在電話會(huì)議中，帕斯卡還確認(rèn)其他的臨床試驗(yàn)曾在今年7月因參與者出現(xiàn)神經(jīng)癥狀而暫停一次。經(jīng)過(guò)深入檢查，該參與者被診斷為多發(fā)性硬化癥，被認(rèn)為與接種新冠疫苗無(wú)關(guān)。

 

9月9日下午(英國(guó)夏令時(shí))，阿斯利康在官方發(fā)布了暫停新冠疫苗AZD1222臨床試驗(yàn)的聲明，內(nèi)容與9月8日推特透露的內(nèi)容一致。阿斯利康CEO帕斯卡(Pascal Soriot)指出，“阿斯利康將科學(xué)、安全和社會(huì)利益放在工作的核心。這一短暫的暫停是遵循這些原則的現(xiàn)實(shí)證據(jù)，即使僅是由獨(dú)立專家的委員會(huì)評(píng)估的一個(gè)試驗(yàn)中心的單個(gè)事件。阿斯利康將在這個(gè)委員會(huì)的指導(dǎo)下，確定試驗(yàn)何時(shí)重啟，以便能夠盡早繼續(xù)工作，在新冠疫情期間廣泛、公平，并且不計(jì)利潤(rùn)地提供這款疫苗”。

 

 

AZD1222在臨床I/II期的安全性

新冠疫苗AZD1222(ChAdOx1)，俗稱為“牛津疫苗”，由英國(guó)牛津大學(xué)(OxfordUniversity)及其分拆公司Vaccitech共同發(fā)明。該疫苗使用復(fù)制缺陷的病毒載體，基于一種會(huì)引起黑猩猩感染的常見(jiàn)感冒病毒(腺病毒)的弱化版，整合表達(dá)新冠病毒(SARS-CoV-2)棘突蛋白(spike protein)的遺傳物質(zhì)。在接種后，人體細(xì)胞表達(dá)棘突蛋白，誘導(dǎo)產(chǎn)生相應(yīng)抗體。當(dāng)新冠病毒感染人體時(shí)，已經(jīng)存在的棘突蛋白抗體會(huì)針對(duì)性地攻擊新冠病毒。黑猩猩腺病毒載體尚未用于批準(zhǔn)的疫苗，但已在針對(duì)其他病毒(包括埃博拉病毒)的試驗(yàn)性疫苗中進(jìn)行了測(cè)試，可在兒童、老人和有糖尿病病史的人中安全使用。

 

圖表5. 牛津大學(xué)新冠疫苗作用機(jī)制示意

來(lái)源：牛津大學(xué)、中康產(chǎn)業(yè)資本研究中心

 

2020年7月，一項(xiàng)關(guān)于AZD1222的I/II期臨床研究(NCT04324606)結(jié)果顯示，在1000名接種疫苗的參與者中約有60%經(jīng)歷了副作用。全部副作用，包括發(fā)熱、頭痛、肌肉疼痛和注射部位反應(yīng)，都被認(rèn)為是輕度或中度的。所有副作用在研究過(guò)程中也都消退了。

 

結(jié) 語(yǔ)

 

AZD1222的III期臨床試驗(yàn)暫停的直接影響是，出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)的英國(guó)II/III期臨床試驗(yàn)(NCT04400838，圖表4綠框)的數(shù)據(jù)公布日期將會(huì)延后。這些數(shù)據(jù)被認(rèn)為是向美國(guó)FDA尋求此疫苗緊急使用許可(EUA, emergency useauthorization)的必要條件。此外，這個(gè)插曲可能會(huì)危及美國(guó)總統(tǒng)特朗普搶在11月大選前上市新冠疫苗的努力。

 

正如帕斯卡在9日阿斯利康的官方聲明中暗示，市場(chǎng)現(xiàn)在的顧慮之一是試驗(yàn)暫停會(huì)持續(xù)多久，是否會(huì)嚴(yán)重影響研發(fā)進(jìn)度，導(dǎo)致產(chǎn)品上市滯后，影響未來(lái)的市場(chǎng)。市場(chǎng)的顧慮之二是觸發(fā)試驗(yàn)暫停的嚴(yán)重不良反應(yīng)在后續(xù)研發(fā)中能否避免。再次重申，臨床試驗(yàn)因?yàn)閲?yán)重不良事件暫停并不少見(jiàn)，然而在這個(gè)新冠疫情肆虐的特殊時(shí)期，阿斯利康新冠疫苗III期試驗(yàn)暫停影響到了多方利益，既有資本也有政治，從而導(dǎo)致全球矚目。