來(lái)源： Insight數(shù)據(jù)庫(kù)　

 

說(shuō)到腫瘤臨床研究，就不得不說(shuō)臨床試驗(yàn)終點(diǎn)（End Point），比如大家熟知的OS、PFS、ORR還有DFS、TTP、TTF……不同的終點(diǎn)服務(wù)于不同的研究目的。

現(xiàn)在讓我們一起來(lái)看看常用的臨床試驗(yàn)終點(diǎn)都有什么區(qū)別，以及優(yōu)缺點(diǎn)。

總生存

overall survival，OS

定義為：從隨機(jī)化開始至（因任何原因）死亡的時(shí)間。

OS被認(rèn)為是腫瘤臨床試驗(yàn)中最佳的療效終點(diǎn)，當(dāng)患者的生存期能充分評(píng)估時(shí)，它是首選終點(diǎn)。

最大的優(yōu)點(diǎn)是記錄方便，無(wú)論是院內(nèi)還是院外，確定患者死亡的日期基本上沒有困難。如果研究結(jié)果顯示生存有小幅度提高，就可認(rèn)為是有意義的直接臨床獲益證據(jù)。

缺點(diǎn)也是有的，大型試驗(yàn)隨訪期較長(zhǎng)。臨床試驗(yàn)中常常會(huì)用到5年生存率，即——某種腫瘤經(jīng)過(guò)各種綜合治療后，生存五年以上的患者比例。

腫瘤患者治療后，一部分復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移、一部分死亡，一部分生存。80%復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移常發(fā)生在根治術(shù)后3年內(nèi)，10%左右發(fā)生在5年內(nèi)，5年后再次復(fù)發(fā)概率很低。因此以5年為節(jié)點(diǎn)，這是有一定科學(xué)性的。

當(dāng)然，也有用三年生存率和十年生存率表示療效的。

除了OS外，其余的終點(diǎn)都是要基于腫瘤測(cè)量的。

不同的腫瘤試驗(yàn)，腫瘤測(cè)量的精確性有較大差異，這就要求研究者充分評(píng)估獲益和偏倚。藥物上市申請(qǐng)時(shí)如果采用基于腫瘤測(cè)量的臨床試驗(yàn)終點(diǎn)作為有效性的唯一證據(jù)，那么通常應(yīng)提供來(lái)自第二個(gè)試驗(yàn)得到的確鑿證據(jù)。

客觀緩解率

objective response rate，ORR

定義為：腫瘤體積縮小達(dá)到預(yù)先規(guī)定值并能維持最低時(shí)限要求的患者比例，為完全緩解和部分緩解比例之和。

緩解期通常是指從開始出現(xiàn)療效直至證實(shí)出現(xiàn)腫瘤進(jìn)展的這段時(shí)間。ORR是一種直接衡量藥物抗腫瘤活性的指標(biāo)，在單臂試驗(yàn)中進(jìn)行評(píng)價(jià)。

ORR的緩解標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)在試驗(yàn)開始前的方案中提前定義，評(píng)估內(nèi)容包括緩解程度、緩解持續(xù)時(shí)間以及完全緩解率（沒有可測(cè)量到的腫瘤），不包括疾病穩(wěn)定——腫瘤縮小是直接療效，疾病穩(wěn)定是疾病的自然進(jìn)程。

無(wú)進(jìn)展生存期

progression-free survival，PFS

定義為：從隨機(jī)化開始到腫瘤發(fā)生（任何方面）進(jìn)展或（因任何原因）死亡之間的時(shí)間。

與OS相比，增加了「發(fā)生惡化」這一節(jié)點(diǎn)，而「發(fā)生惡化」往往早于死亡，所以PFS常常短于OS，卻也能在 OS之前被評(píng)價(jià)，因而隨訪時(shí)間短一些。PFS的改善包括了「未惡化」和「未死亡」，即間接和直接地反映了臨床獲益，它取決于新治療與現(xiàn)治療的療效/風(fēng)險(xiǎn)。

而正因?yàn)樵黾恿恕赴l(fā)生惡化」這一節(jié)點(diǎn)，而不同腫瘤進(jìn)展的定義不同，不同研究在判斷腫瘤進(jìn)展時(shí)容易產(chǎn)生偏倚。

因此，在臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)中，「腫瘤進(jìn)展」的標(biāo)準(zhǔn)必須要進(jìn)行明確的定義，還包括PFS的評(píng)估、觀察、分析方法，隨訪和影像學(xué)評(píng)價(jià)必須是均衡的，最好有一個(gè)由影像學(xué)專家和臨床專家組成的處于盲態(tài)的獨(dú)立裁定小組進(jìn)行。

PFS包括死亡，更好地反映了藥物毒副作用，因此與OS有更好的相關(guān)性。然而，如果評(píng)估PFS的過(guò)程中，發(fā)現(xiàn)大部分患者不是死于腫瘤，而是其他疾病，這時(shí)勢(shì)必PFS會(huì)有很大偏倚。此時(shí)就不得不說(shuō)與PFS類似的另一個(gè)評(píng)估指標(biāo)——TTP。

疾病進(jìn)展時(shí)間

time to progress，TTP

定義為：從隨機(jī)化開始到腫瘤發(fā)生（任何方面）進(jìn)展的時(shí)間。

TTP主要記錄疾病「惡化」，不包括「死亡」，考慮的是腫瘤活性，因而當(dāng)多數(shù)死亡事件與腫瘤無(wú)關(guān)，TTP是一個(gè)可被接受的終點(diǎn)。此外，如果多重治療，存在交叉療效——TTP的差異不會(huì)被第二種治療所掩蓋。

TTP與PFS一樣，評(píng)估所需樣本量小，隨訪時(shí)間短于OS。

存在的問(wèn)題就是，如果受試者在惡化前就已經(jīng)死亡，那么一定觀察不到他的TTP，這時(shí)記錄的TTP是不完整的，統(tǒng)計(jì)學(xué)上叫做censoring（刪失），這對(duì)于缺失數(shù)據(jù)的處理和數(shù)據(jù)的截止時(shí)間決定比較困難。

此外，由于多數(shù)臨床試驗(yàn)不是雙盲設(shè)計(jì)，這就會(huì)將偏倚引入TTP的決策中。而患者的隨訪存在難度：需要確定所有部位的病變，隨訪時(shí)間和間隔不同，TTP就會(huì)存在差異，而多大的差異才能決定臨床意義難以確定。

可見，TTP在預(yù)測(cè)臨床獲益差于PFS，存在多個(gè)問(wèn)題，而且還也需要對(duì)「進(jìn)展」進(jìn)行明確的定義和評(píng)估。

無(wú)病生存期

disease-free survival，DFS

定義為：從隨機(jī)化開始至疾病復(fù)發(fā)或（因任何原因）死亡之間的時(shí)間。

DFS最常用于根治性手術(shù)或放療后的輔助治療的研究，目前作為是乳腺癌輔助性激素治療、結(jié)腸癌輔助治療以及乳腺癌的輔助化療的主要審批基礎(chǔ)。

疾病復(fù)發(fā)就需要認(rèn)真的隨訪，而記錄同樣比較困難，且腫瘤患者常有合并癥容易干擾DFS的判斷。當(dāng)患者死于院外時(shí)，沒有預(yù)先記錄腫瘤進(jìn)展情況，此時(shí)又往往不能尸檢，無(wú)法確定復(fù)發(fā)情況。

治療失敗時(shí)間

time to treatment failure，TTF

定義為：由隨機(jī)化開始至「退出試驗(yàn)」，退出原因可能是患者拒絕、疾病進(jìn)展、患者死亡、不良事件等。

由于不單單展現(xiàn)藥物療效，因而不建議用于療效確認(rèn)性試驗(yàn)。

TTF的本質(zhì)是一具有綜合特性的指標(biāo)，所以，可造成為了達(dá)到毒性的降低，而潛在影響了預(yù)期療效的產(chǎn)生。